Katuviisas pikkurikollinen Nathan Drake saa yhteyden kokeneelta aarteenmetsästäjältä Victor \"Sully\" Sullivanilta löytääkseen aarteen, jonka Ferdinand Magellan kadotti 500 vuotta sitten. Se, mikä alkaa ryöstönä, muuttuu jännittäväksi maailmanlaajuiseksi jahdiksi, jotta päästäisiin armottoman Moncadan edelle, joka uskoo perheensä olevan oikeutettuja omistajia. Jos Nate ja Sully onnistuvat tulkitsemaan vihjeet ja ratkaisemaan yhden maailman vanhimmista mysteereistä, he voivat löytää 5 miljardin dollarin arvoisen aarteen ja ehkä myös Naten kadonneen veljen. Mutta vain jos he